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    第66回　日本神経学会学術大会　イブニングセミナー6

    認知症診療における体液バイオマーカーの現状と展望
    ー血液バイオマーカーへの期待ー

    ■座長：田中 稔久 先生　大阪けいさつ病院 認知症センター センター長

    ■演者：澤 芳樹 先生　　大阪けいさつ病院 院長
    　　　　徳田 隆彦 先生　大阪公立大学 病因診断学講座 特任教授

    ■日時：2025年 5月 22日（木）　19:00 ～ 20:30
    ■会場：第8会場　大阪国際会議場 12F グラントック

    文献紹介　‐神経疾患領域 vol.1‐

    Sebastian P et al. 
    Plasma phospho-tau217 for Alzheimer’s disease diagnosis in primary and secondary care using a fully automated platform | Nature Medicine
    *外部サイトに遷移します

    【基本情報】
    • 掲載雑誌：nature medicine
    • タイトル：Plasma phospho-tau217 for Alzheimer's disease diagnosis in
      primary and secondary care using a fully automated platform
    • 掲載日　：2025年4月9日
    • 関連製品：※Lumipulse G pTau 217（RUO）
    ※本品は海外専用品です。国内製品は“リン酸化タウ217測定試薬(血漿)”となります。これらの製品は、研究用試薬であり診断目的に使用することはできません。
    【文献概要】

    【本文献のポイント】

    • 独立した5つのコホート(4つの専門施設、1つの初期診療施設)において、統一されたカットオフ値を使用して、AUC：0.93～0.96の性能を示した (1cut off:＞0.27pg/mL)
    • セカンダリケア(専門施設)では、精度は89〜91%、PPV：89〜95%、NPV：77〜90%(1Cut off)
    • プライマリケア(初期診療施設)では、精度は85%、PPV：82%、NPV：88%(1Cut off)
    • 80≥歳の参加者では精度が低下する傾向がみられた(83%)(1Cut off)
    • 慢性腎臓病、糖尿病、性別、APOE遺伝子型、認知機能レベルの影響を受けなかった(慢性腎臓病の影響については、p-tau217単独では、有意差がみられた)
    • 2カットオフを使用すると、セカンダリケアとプライマリケアで精度が92〜94%に向上したが、中間層(判定保留層)の12〜17%が除外された。(2cut off upper cut off:＞0.34 0.27pg/mL、lower cut off:＜0.22pg/mL)
    • 血漿p-tau217/Aβ42比を使用しても精度は変わらないが、中間層が減少した。(≤10%)

    【結論】
    血漿p-tau217を測定するための全自動アッセイ(Lumipulse)は、事前に確立されたカットオフを使用し、さまざまな専門施設および初期診療施設におけるAD病理の検出において高い精度を示した。これらの有望な知見は、本技術を様々な環境で追加検証することで、正確なAD診断のための日常的な 臨床診療に血液バイオマーカー(BBM)の採用を促進する可能性がある。

    Fig. 1:
    Performance of plasma p-tau217 (Lumipulse) for discriminating AD pathology-positive versus AD pathology-negative participants in five independent cohorts.

    a)~c) セカンダリケア(専門施設)では、精度は89〜91%、PPV：89〜95%、NPV：77〜90%(1Cut off)
    a)~c) プライマリケア(初期診療施設)では、精度は85%、PPV：82%、NPV：88%(1Cut off)
    d) 独立した5つのコホート(4つの専門施設、1つの初期診療施設)において、統一されたカットオフ値を使用して、AUC：0.93～0.96の性能を示した。(1cut off:＞0.27pg/mL)
    e)~h) 2カットオフを使用すると、セカンダリケアとプライマリケアで精度が92〜94%に向上したが、中間層(判定保留層)の12〜 17%が除外された。
    (2cut off upper cut off:＞0.34 0.27pg/mL、lower cut off:＜0.22pg/mL)

    Fig. 2:
    Effects of demographic factors and comorbidities on plasma p-tau217 (Lumipulse) performance.

    a)リン酸化タウ217単独測定では、1Cut offを用いた場合に、年齢が上がるにつれて精度が有意に低下した。(≧80歳　正確性：83％)

    Fig. 4:
    Comparison between plasma p-tau217 and p-tau217:Aβ42 (Lumipulse) for discriminating AD pathology-positive versus AD pathology-negative participants.

    h) 血漿p-tau217/Aβ42比を使用しても精度に有意な変化はみられないが、比を取ることで中間層が減少した。(15％～16％⇒≤10%)

    特 長

    日本初

    β-アミロイド1-42およびβ-アミロイド1-40の2項目は体外診断用医薬品として日本で初の承認品。
    測定精度

    ・ルミパルスシステムによる全自動測定に対応
    ・アミロイドPET検査との高い判定一致率（βアミロイド1-42/1-40比）

    抗体医薬品（レカネマブ ※1、ドナネマブ※2）の投薬前検査：

    "効能又は効果としてアルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症の進行抑制を有する医薬品"の投薬前検査に使用可能
    ※1 製造販売元（輸入）：エーザイ株式会社、販売提携：バイオジェン・ジャパン株式会社
    ※2 製造販売元：日本イーラーイリリー株式会社

    体外診断用医薬品（IVD）製品情報

    品名 使用目的 判定法 重要な基本的注意
    ルミパルス
    β-アミロイド1-42     		脳脊髄液中のβ-アミロイド1-42の測定
    （脳内アミロイドβの蓄積状態把握の補助）     		測定結果の判定は、 β-アミロイド1-42濃度と、β-アミロイド1-40濃度から算出された β-アミロイド1-42/1-40比で行う 認知症の診断に関連する十分な知識及び経験を有する医師が、検査の原理及び結果の 解釈を十分に理解した上で、関連学会等の適正使用指針に従って使用すること
    ルミパルス
    β-アミロイド1-40     		脳脊髄液中のβ-アミロイド1-40の測定
    （脳内アミロイドβの蓄積状態把握の補助）
    品名 使用目的
    ルミパルス
    リン酸化タウ181     		脳脊髄液中の181位リン酸化タウ蛋白の測定
    （アルツハイマー型認知症及び軽度認知機能障害（MCI）に限る）
    ルミパルス
    総タウ     		ヒト脳脊髄液中のタウ蛋白の測定
    （クロイツフェルト・ヤコブ病及びアルツハイマー型認知症の診断補助）

    認知症関連 脳脊髄液検査　バイオマーカーと対象疾患

    検査項目 体外診断用医薬品の
    使用目的としての対象疾患     		保険収載上の
    対象疾患と算定方法    		 保険点数
    アミロイド
    β42/40比    		 脳内アミロイドβの蓄積状態把握の補助
    （疾患名の記載なし）     		効能又は効果としてアルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症の進行抑制を有する医薬品に係る厚生労働省の定める最適使用推進ガイドラインに沿って、アルツハイマー病による軽度認知障害又は軽度の認知症が疑われる患者等に対し、効能又は効果としてアルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症の進行抑制を有する医薬品の投与の要否を判断する目的でアミロイドβ病理を示唆する所見を確認するため、CLEIA法により、脳脊髄液中のβ‒アミロイド1‒42及びβ‒アミロイド1‒40を同時に測定した場合、患者1人につき1回に限り算定する。ただし、効能又は効果としてアルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症の進行抑制を有する医薬品の投与中止後に初回投与から18か月を超えて再開する場合は、さらに1回に限り算定できる。 1282点
    タウ蛋白 クロイツフェルト・ヤコブ病及び
    アルツハイマー型認知症の診断補助に用いる     		タウ蛋白（髄液）は、クロイツフェルト・ヤコブ病の診断を目的に、1患者につき1回に限り算定する 622点
    （※CJDのみ）
    リン酸化
    タウ蛋白    		 アルツハイマー型認知症及び
    軽度認知機能障害（MCI）に限る     		リン酸化タウ蛋白（髄液）は、認知症の診断を目的に、1患者につき1回に限り算定する 641点

    アミロイドβ42/40比（髄液）に関する留意事項

    • 抗体医薬品（レカネマブ、ドナネマブ）の最適使用推進ガイドラインに沿って、抗体医薬品の投与の要否を判断する目的に対して1人1回限り算定。
    • 抗体医薬品の投与中止後に初回投与から18か月を超えて再開する場合は、さらに1回限り算定できる。
    • リン酸化タウ蛋白（髄液）と同時測定の場合は主たるもののみを算定。

    ・令和6年度診療報酬改定
    ・「診療報酬の算定方法の一部改正に伴う実施上の留意事項について」
    （令和6年3月5日保医発0305第4号）の一部改正について

    再現性試験

    β-アミロイド1-42について、測定システムが異なる富士レビオ製品（海外含む）の3試薬を用いて再現性を比較

    システム 測定原理 低値検体 中間値検体 高値検体
    アッセイ内再現性 Lumipulse CLEIA 2.4% 2.4% 1.4%
    INNO-Bia Alzbio3 BIA 12.0% 13.3% 9.4%
    INNOTEST ELISA 3.3% 3.6% 3.1%
    アッセイ間再現性 Lumipulse CLEIA 10.1% 7.1% 4.0%
    INNO-Bia Alzbio3 BIA 11.8% 11.5% 8.8%
    INNOTEST ELISA 14.6% 9.8% 7.8%

    ルミパルスはアッセイ内、アッセイ間再現性ともに良好

    Kollhoff, Alexander L., Jennifer C. Howell, and William T. Hu. “Automation vs. experience: Measuring Alzheimerʼs beta-amyloid 1–42 peptide in the CSF.” Frontiers in aging neuroscience 10 (2018): 253.より引用作表

    ルミパルス®認知症関連項目 臨床性能試験の成績

    アミロイドPET検査陽性被験者は、アミロイドPET検査陰性被験者に対して、Aβ42に関して統計的に有意に低い濃度を示し、またt-Tauおよびp-Tau181では統計的に有意に高い濃度を示した。
    Aβ40濃度については統計的に有意な差は観察されなかった。Aβ42/Aβ40比は、単一のバイオマーカーに比べて、アミロイドPET検査陽性被験者と陰性被験者の間の差異をより明確に分離した。

    Nojima, Hisashi, et al. "Clinical utility of cerebrospinal fluid biomarkers measured by LUMIPULSE® system."
    Annals of Clinical and Translational Neurology 9.12 (2022): 1898-1909.

    解析の結果、Aβ42/Aβ40（カットオフ：0.067）の場合、アミロイドPET検査との陽性一致率（PPA）：81.9％、陰性一致率（NPA）：81.9％、全体一致率（OPA）：81.9％となり、各単一のバイオマーカーを用いた場合と比較して、一致率が向上した。

    Nojima, Hisashi, et al. "Clinical utility of cerebrospinal fluid biomarkers measured by LUMIPULSE® system."
    Annals of Clinical and Translational Neurology 9.12 (2022): 1898-1909.

    アルツハイマー病バイオマーカーの経時変化

    • CSF中β-アミロイドはアミロイドPETに先行して変動
    • CSF中タウはアミロイドPETの後、画像検査（MRI, FDG-PET等）の 所見の前に変動
    • 画像検査の所見や認知機能障害はCSF中β-アミロイド、タウの変動後に出現